Глава IV.5.
Биологически активные вещества: гормоны и витамины
Cложный и многоуровневый процесс
регуляции обмена веществ в организме осуществляется при участии нервной и
эндокринной систем. Это происходит как на уровне клетки и отдельных ее органел,
так и на физиологическом уровне, где задействованы центральные и периферические
звенья регуляции. Такая сложная система и обеспечивает поддержание гомеостаза
организма. С точки зрения биохимии важно рассмотреть молекулярные механизмы
этой регуляции, т.е. что происходит на уровне отдельных клеточных молекул, как
меняются направления и скорости химических реакций, а самое главное, какие
вещества за это ответственны.
Нами будут рассмотрены два больших класса
биологически активных веществ: гормоны и витамины. Представители каждого из
классов определенным образом оказывают регулирующее влияние на процессы
метаболизма, они разные по своей химической природе и по механизмам действия,
но чрезвычайно необходимы для нормальной жизнедеятельности как целого
организма, так и отдельных его клеток. Существенная разница состоит в том, что
витамины поступают в организм из вне, а гормоны синтезируются внутри организма
клетками специальных органов - желез внутренней секреции или
специализированными секреторными клетками других органов.
Гормоны
Гормоны - от герческого (hormaino - побуждаю) - БАВ,
выделяемые железами внутренней секреции
в кровь или лимфу и оказывающие регуляторное влияние на метаболизм других
клеток.
Основными их свойствами
являются следующие:
1.
действие
на расстоянии от места продукции;
2.
специфичность
действия - эффект каждого из них не адекватен эффекту другого гормона;
3.
высокая
скорость образования и инактивации, с
чем и связана кратковременность их действия;
4.
высокая
биологическая активность - нужный эффект достигается при очень малой
концентрации вещества;
5.
роль
посредника (месенджера) в передаче информации от нервной системы к клетке.
Помимо гормонов известны еще гормоноиды или
гормоноподобные вещества. Они синтезируются не железами внутренней секреции, а
клетками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), тучными клетками соединительной
ткани, клетками почек и т.д. Их особенность - они не секретируются в кровь, а
действуют в месте образования (т.е. не соответствуют п. 1).
Номенклатура построена на том, что название отражает
орган-продуцент или функцию гормона.
Классифицируют гормоны по химической природе
и строению:
Белковой природы
1.
Белково-пептидные:
а) протеины (пролактин, гормон роста,
инсулин);
б) протеиды (фолликулостимулирующий,
лютеинизирующий, тиреотропный);
в) пептиды (АКТГ, глюкагон, кальцитонин,
вазопрессин, окситоцин эндорфины).
2. Производные аминокислот: тироксин,
мелатонин, сератонин, катехоламины.
Стероидной природы : кортикостероиды и
половые гормоны.
Механизм действия гормонов
Гормоны действуют на органы избирательно, это
объясняется тем, что клетки определенных органов содержат специальные
образования - рецепторы. Органы или клетки, на которые действует конкретный
гормон, называют органами-мишенями или клетками-мишенями. Рецепторы - это очень
большие по молекулярной массе гликопротеины, которые встроены в клеточные
мембраны. Их специфичность обусловлена углеводным компонентом белка, в составе
мембраны, или углеводным компонентом липидного бислоя мембраны.
Существует три типа реализации гормонального
действия.
1)
Мембранный тип. При взаимодействии гормона
с клеточной мембраной изменяется ее проницаемость для определенных веществ. Так
под действием инсулина активируются системы транспорта глюкозы и она начинает
активно проникать в клетку. Обычно такой тип действия сочетается с
мембранно-клеточным.
2)
При
мембранно-клеточном типе гормон не
проникая в клетку, а влияет на ее обмен через своего посредника (вторичного
мессенджера, первичный - сам гормон). Существует ряд вторичных мессенджеров,
среди которых циклические формы АМФ (Рис. 5), ГМФ (Рис. 6). Передача информации
осуществляется следующим образом: гормон связывается с рецептором на
поверхности клетки, комплекс гормон-рецептор взаимодействует с сопрягающим
белком в толще цитоплазмы, конфигурация белка меняется и это активирует
превращение цГДФ в ГТФ (т.е. фосфорилирование), ГТФ активирует каталитический
белок уже внутри клетки (аденилатциклазу), которая активирует образование цАМФ,
что активирует киназы, которые катализируют фосфорилирование разных клеточных
белков, это сопровождается изменением их функциональной активности и
реализацией эффекта.
Помимо циклических
нуклеотидов вторичным мессенджером является кальций. Гормон связывается с
рецептором на поверхности клетки, это ведет к изменению активности фермента
Са-АТФ-азы (откачивает кальций из клетки с использованием АТФ), ионы кальция
поступают в цитоплазму клетки и образуют комплекс со специальным белком -
кальмодулином этот комплекс регулирует активность клеточных ферментов.
3)
Цитозольный механизм (или ядерный) свойственен липофильным белкам
- стероидам. Они проникают через клеточную мембрану в цитозоль и соединяются с
внутриклеточными рецепторами. Комплекс гормон-рецептор проникает в ядро клетки,
где избирательно влияет на активность генома, это приводит к снижению или
активации синтеза определенных ферментов, что приводит к изменению скорости или
направления определенных реакций.
4)
Смешанный тип - присущ йодтиронинам
(гормонам щитовидной железы).
Гормоны
гипоталамо-гипофизарной системы
В гипоталамических
ядрах секретируются регуляторные гормоны,
которые поступают в аденогипофиз,
где меняется продукция гипофизальных гормонов. Пример: кортиколиберин -
активирует синтез АКТГ в гипофизе, пролактостатин - ингибирует синтез
пролактина. Либерины - стимуляторы синтеза гормонов гипофиза, статины
- ингибиторы. По химической природе это олигопептиды.
В гипофизе
(под регуляцией гипоталамуса) образуются тропные гормоны, которые контролируют
функцию периферических желез. В аденогипофизе:
Тиреотропный гормон - гликопротеид, работает по
мембранно-клеточному механизму в клетках щитовидной железы (вторичный
мессенджер - цАМФ) и в клетках жировой ткани (ускоряет процесс липолиза).
АКТГ (аденокортикотропный гормон) -
полипептид из 39 АК. Работает по мембранно-клеточному механизму в клетках коры
надпочечников, там он стимулирует реакцию гидроксилирования холистерина, в
результате которой образуются кортикостероиды. Кроме того активирует липолиз в
жировой ткани.
Гонадотропные гормоны - фолликулостимулирующий -
гликопротеид, состоящий из двух субъединиц, лютеинизирующий - также
гликопротеид, пролактин - простой белок.
Гормон роста - простой белок. Он
стимулирует синтез РНК и белков (анаболическое действие), повышает уровень
глюкозы в крови, стимулирует образование гликогена, повышает уровень высших
жирных кислот, и оказывает еще ряд физиологических эффектов.
Липотропины a и b - два близких по АК набору
белка. Активируют липолиз в клетках жировой ткани. b - липотропин предшественник эндорфинов
(опиатоподобные эффекты).
Нейрогипофиз секретирует:
Вазопрессин - нонапептид, эффект
реализуется по мембранно-клеточному
механизму, активируется гиалуронидаза, что приводит к расщеплению гиалуроновой
кислоты и в результате увеличивается проиницаемость канальцевого эпителия почек.
(Рис. 7)
Окситоцин - нонапептид как и
вазопрессин, действует по
мембранно-клеточному механизму (Рис. 8). И еще ряд гормонов.
Шишковидная железа (эпифиз)
В ней синтезируется производное АК триптофана - мелатонин.
Синтез его тормозится на свету (через зрительный тракт).
Щитовидная железа
Тироксин и трийодтиронин
поступают в кровь и транспортируются тироксинсвязывающими белками (альбуминами
и преальбуминами). Свободного гормона не более 0,3%. Разрушаются гормоны в
печени в результате образования конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами, при
этом высвобождается йод. Эффекты реализуются по мембранно-внутриклеточному и
цитозольному типам. Калоригенный эффект проявляется повышением потребления кислорода и повышенным образованием тепла
(это обусловлено разобщением клеточного дыхания и окислительного
фосфорилирования) кроме того активируется АТФ - зависимое выкачивание натрия из
клеток, на которое тратится 25-40% всей энергии АТФ. Еще один важный эффект
этих гормонов - стимуляции отдельных этапов синтеза белка.
Паращитовидные железы
Паратгормон - одиночная полипептидная
цепь. Скорость секреции его зависит от концентрации ионов кальция в сыворотке
крови: повышение концентрации снижает секрецию. Действует по
мембранно-внутриклеточному механизму.
Кальцитонин - одоцепочечный полипептид (32
АК). Повышение концентраци ионов кальция активирует секркцию гормона..
Действует изменяя активность кальциевого насоса (через калцийзависимую
АТФ-азу). Действие этих двух гормонов тесно связано с витамином Д.
Надпочечники
В мозговом слое продуцируются два катехоламина - адреналин и норадреналин. Их
образование включает следующие этапы: тирозин (АК) - диоксифенилаланин
(ДОФА) - диоксифенилэтиламин
(дофамин) - норадреналин
- адреналин.
Эффекты реализуются по мембранно-внутриклеточному типу. В печени и мышцах
активируют гликогенолиз (распад гликогена) это приводит к увеличению
концентрации глюкозы и накоплению лактата. Стимулируют липолиз, в следствии
чего в кровоток высвобождаются жирные кислоты.
Корковый слой продуцирует около 30 стероидных гормонов, содержащих 19 или 21 атом
углерода. Различают три группы стероидов:
глюкокортикоиды - преимущественно влияют на углеводный обмен, минералокортикоиды
- на минерально-водный и половые гормоны (андрогены и
эстрогены). Кортикостероиды синтезируются на основе холестерола.
Важный этап этого процесса - гидроксилирование - катализирует цх
Р-450, а кофермент - НАДФН.
Транспортируются гормоны специфическим a-глобулином (транспортином).
Эффект реализуется по цитозольному типу, через изменение скорости продукции
специфических белков в клетках-мишенях. В результате в печени увеличивается
гликогенез (синтез гликогена) и глюконеогенез (образование глюкозы) из АК в
связи с повышением активности аминотрансфераз, пируваткарбоксилазы,
гликогенсинтетазы и глюкозо-6-фосфотазы.
Интенсивный синтез белков в печени сопровождается
торможением синтеза белков в мышцах, активацией расщепления белков в лимфоидной
ткани. В них снижается уровень свободных АК и теряется белковый азот,
увеличивается синтез мочевины и развивается отрицательный азотистый баланс. При
длительных воздействиях кортикостероидов развивается атрофия мышц. Подавляя
белковый синтез в лимфоидной ткани, кортекостероиды препятствуют образованию
антител (которые являются белками), участвующих в формировании аллергической
ответной реакции организма. Т.е. Кортикостероиды таким путем снижают
интенсивность аллергических реакций.
Кроме того эти гормоны активируют синтез липидов.
Альдостерон - минералокортикоид. Это
липофильное соединение, которое проникает в цитоплазму клеток (цитозотльный
тип) и активирует транскирипцию генов, содержащих информацию о структуре
натрий-транспортных белков эпителия канальцев почек. Синтез в клетках таких
белков приводит к усиленному переносу ионов натрия из первичной мочи обратно в
кровь.
Поджелудочная
железа
Инсулин - глобулярный белок,
синтезируется в виде предшественника, затем
активируется. Мишенями инсулина (т.е. где есть рецепторы) являются
мышечная, соединительная и жировая ткани. Мало рецепторов содержат гепатоциты и
совсем нет у нервных клеток. Эффект реализуется по мембранному типу. Кроме того
существует еще и мембранно-внутриклеточные эффекты при участии цГМФ и цАМФ. В
совокупности инсулин активирует:
транспорт в клетку глюкозы, АК, ионов калия и кальция, превращение
глюкозы по основному пути, синтез гликогена и триацилглицеридов. Инсулин
тормозит: расщепление гликогена (гликогенолиз) и образование глюкозы
(глюконеогенез), расщепление жиров, образование кетоновых тел и синтез
холестерола, протеолиз, обмен АК и образование мочевины.
Глюкагон - образуется в виде
предшественника. Действует по мембранно-внутриклеточному типу. Мишень -
гепатоциты, миоциты и жировая ткань. Гормон повышает концентрацию глюкозы в
крови за счет расщепления гликогена, угнетения синтеза белка, активации распада
белка и липидов. Т.е. глюкагон - антагонист
инсулина.
Гормоны половых желез
Эстрогены - женские половые гормоны,
продуцируются яичниками и в ограниченном количестве надпочечниками. Стероидной
природы, эффекты реализуются по цитозольному механизму.
Гестогены - гормоны желтого тела.
Важнейший - прогестерон,
который синтезируется также плацентой и надпочечниками. Механизм действия -
цитозольный, мишени: эндометрий, плацента, молочные железы.
Релаксин - гормон желтого тела
полипептидной природы, состоит из двух цепей, связанных полипептидным мостиком.
Андрогены - мужские половые гормоны.
Тестостерон и дигидротестостерон. Ткани-мишени - простата, мышцы. Эффект реализуется
по цитозольному типу. Выраженно активируют синтез белка в миоцитах. На основе
этих веществ синтезированы анаболические стероиды. Отношение анаболической
активности к андрогенной у лучших из этих соединений выше чем у тестостерона в
5-12 раз.
Эсторгены и андрогены являются по отношению к
рецепторам друг друга антигормонами (т.е. по аналогии с ферментами -
конкурентными ингибироами). Поэтому в онкологической практике применяют для
лечения опухолей половой сферы у самок - тестостерон, у самцов - эстрадиол.
Витамины
К этой группе веществ относятся низкомолекулярные
органические соединения, которые не выполняют пластической функции и не
синтезируются в организме вообще или синтезируются в ограниченном количестве
микрофлорой кишечника. Эти вещества проявляют активность в малых
количествах, но с ними связаны многие
метаболические процессы, которые протекают при участии ферментов. Существуют
также витаминоподобные вещества, которые не отвечают всем вышеперечисленным
признакам.
Номенклатура основана на использовании заглавных
букв латинского алфавита и по систематике ИЮПАК используют названия, отражающие
химическую природу и функцию витаминов. Классифицировать витамины по химической
природе невозможно, т. к. большинство из них относится к разным классам
химических соединений. Но по отношению к растворителям их разделяют на водо- и
жирорастворимые. По физиологическому действию на организм различают:
1.
повышающие
общую сопротивляемость организма (А, С, В1, В2, РР)
2.
антигеморрагические
(С, Р, К)
3.
антианемические
(С, В12, фолиевая кислота)
4.
антиинфекционные
(А, С)
5.
регуляторы
зрения (А, В2, С)
Обеспеченность организма витаминами выражается в
трех формах:
1.
Авитаминоз - полный дефицит
какого-либо витамина. Основная причина - нарушение всасывания его в кишечнике, воспаления
и дистрофические изменения печени, дисбактериозы,
2.
Гиповитаминоз - частичный дефицит
витамина, полигиповитаминоз - нескольких витаминов,
3.
Гипервитаминоз - избыток витамина (чаще А,
Д, С).
Основная биохимическая роль некоторых витаминов
Водорастворимые
витамины
Витамин В1,
тиамин. В организме превращается в
кофермент ТДФ. Коферментные функции: в составе дегидрогеназ обеспечивает
окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты и
альфа-кетоглутаровой кислоты.
Витамин В2, рибофлавин.
Коферментная форма: ФМН
и ФАД.
Участвует в транспорте протонов и электронов водорода от НАД-зависимых
дегидрогеназ (где кофермент НАД) на кофермент Q, участвует в
дегидрировании аминокислот, кето- и оксикислот.
Витамин В3, пантотеновая
кислота. Коферментная форма - КоА. Участвует
в дегидрировании и дегидратации ацильных остатков в составе ацил-КоА
(при b-окислении ЖК).
Витамин В5 (PP),
никотиновая
кислота. Коферментная
форма: НАД
и НАДФ.
Функционирует в составе дегидрогеназ в процессе транспорта водорода от
окисляемых субстратов на второе звено
дыхательной цепи, на флавопротеид. В отличие от многих витаминов синтезируется
в организме из АК триптофана.
Витамин В6, пиридоксаль.
Поступает в организм в виде пиридоксина,
который фосфорилируется в печени, а затем окисляется до пиридоксальфосфата.
Это коферментная форма, которая участвует в реакциях переаминирования и
декрбоксилирования аминокислот,
обезвреживании биогенных аминов, биосинтезе сфинголипидов и гликогенолизе.
Витамин Н, биотин.
Синтезируется микрофлорой кишечника. Биотин является коферментом карбоксилаз.
Витамин Вс, фолиевая
кислота. Участвует в синтезе пуринов, пиримидинов, глицина,
метионина.
Витамин В12, цианкобаламин.
Участвует в реакциях синтеза метионина, в превращении метилмалонил-КоА
(продукт окисления ЖК с нечетным числом углеродных атомов) в сукцинил
КоА, который поступает в ЦТК, в образовании коферментных форм
фолацина и опосредовано в синтезе ДНК.
Витамин С, аскорбиновая
кислота. Основная функция - донор водорода в
окислительно-восстановительных реакциях (при этом превращается в дигидроаскорбиновую
кислоту). Участвует в превращениях ароматических аминокислот:
-
гидроксилировании
триптофана в положении 5 (синтез серотонина)
-
гидроксилировании
ДОФА (образование норадреналина)
-
гидроксилировании
стероидов (синтез кортекостероидов)
-
гидроксилировании
остатков пролина и лизина в проколлагене (образование коллагена).
Кроме того, в кишечнике обеспечивает восстановление трехвалентного железа в двухвалентное для того, чтобы оно могло всосаться.
Жирорастворимые
витамины
Витамин А, ретинол.
Две формы: ретинол - спирт, ретинал - альдегид.
В тканях витамин А превращается в
сложные эфиры: ретинил-пальминат, ретинилацетат, ретинилфосфат. Предшественник
- каротин известен в альфа, бета и гамма формах.
Наиболее активен бета-каротин, при расщеплении одной его молекулы образуется
две молекулы ретиналя. Компонентом светочувствительных пигментов сетчатки глаза
является 11-цис-ретиналь. В палочках содержится зрительный пигмент родопсин, в
колбочках - йодопсин. Оба белки с 11-цис-ретиналем в качестве простетической
группы. Кванты света вызывают изомеризацию 11-цис-ретиналя в трансретиналь,
после чего происходит распад пигмента на свободную белковую часть - опсин и
трансретиналь. Родопсин и йодопсин встроены в мембрану светочувствительных
клеток сетчатки, поэтому фотоизомеризация ретиналя приводит к местной
деполяризации мембраны. В результате возникает электрический импульс, который
распространяется по нервному волокну. Восстановление родопсина и йодопсина
происходит при участии ретиналь-изомеразы.
Витамин Д, кальциферол.
Поступает в организм в виде предшественников, основной из которых -
7-дегидрохолестерол, который после воздействия УФ-лучей в коже превращяется в холекальциферол
(Д3), предшественник - эргостерин по такому же механизму превращается
в эргокальциферол (Д2), а Д1 - это их смесь. В результате
ряда химических модификаций витамин Д превращается в 1,25
дигидрооксихолекальциферол. Это вещество в клетках слизистой оболочки кишечника
участвует в превращении кальцийсвязывающего белка из предшественника в активную
форму. Он ускоряет всасывание ионов кальция из просвета кишечника.
Витамин Е, токоферол.
Существует альфа, бета, гамма, дельта формы. Основная функция - регуляция
интенсивности свободнорадикального окисления. Это проявляется ограничением
скорости процессов перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот в составе
липидов клеточных мембран. Является синергистом селена (взаимно улучшают
действие). Селен - кофактор фермента глутатионпероксидазы, которая инактивирует
гидроперекиси липидов мембран, а токоферол тормозит образование таких
гидроперекисей.
Витаминоподобные
вещества
К ним относятся соединения, которые не являются
обязательными компонентами пищи (т.н. нутриенты) и их дефицит не сопровождается
характерными, четко выраженными симптомами.
Холин. Всасываясь в стенки
кишечника там фосфорилируется, образуя фофсохолин. Принимает участие в синтезе
фосфатидов и ацелилхолина, а также он является донором метильной группы в
реакциях переметилирования (трансферазы).
Липоевая кислота. Выполняет роль кофермента
окислительного декарбоксилирования пировиноградной и альфа-кетоглутаровой
кислот. Является сильным восстановителем предотвращает быстрое окисление
витамин Е и С, т.е. поддерживает и их высокий уровень.
Оротовая кислота. Исходный продукт для
синтеза УТФ (компонента молекулы нуклеиновой кислоты). В виде оротата калия
применяется при нарушениях белкового обмена.
Пангамовая
кислота.
Участвует в процессах переаминирования как донор метильной группы, активирует
окислительно-восстановительные процессы, способствует накоплению
макроэргических соединений, обезвреживанию
токсинов.
Убихинон, коэнзим Q. Функция - транспорт
водорода через липидный слой мембран.
Витамин
U и витамин F.
ЛИТЕРАТУРА К ГЛАВЕ IV.5.
1. Бышевский А. Ш., Терсенов
О. А. Биохимия для врача // Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994, 384 с.;
2. Пустовалова Л.М. Практикум по биохимии //
Ростов-на Дону: Феникс, 1999, 540 с.