Глава IV.16. 3.
Биохимия печени
Печень самый крупный из паренхиматозных органов. Она
выполняет ряд ключевых функций.
1)
Принимает
и распределяет вещества, поступающие в организм из пищеварительного тракта,
которые приносятся с кровью по воротной вене. Эти вещества проникают в
гепатоциты, подвергаются химическим превращениям и в виде промежуточных или
конечных метаболитов поступают в кровь и разносятся в другие органы и ткани.
2)
Служит
местом образования желчи.
3)
Синтезирует
вещества, которые используются в других тканях.
4)
Инактивирует
экзогенные и эндогенные токсические вещества, а также гормоны.
Особенности строения гепатоцита
Такие разнообразные функции обусловлены
особенностями строения печени и ее отдельных клеток. Гепатоцит имеет хорошо
развитую систему эндоплазматического ретикулума (ЭР), причем как гладкую, так и
шероховатую. Одна из главных функций ЭР - синтез белков, которые используются
другими органами и тканями (альбумины), или ферментов работающих в печени.
Кроме того, в ЭР синтезируются фосфолипиды, триглицериды и холестерол. Гладкий
ЭР содержит ферменты детоксикации ксенобиотиков.
Роль печени в метаболизме углеводов
Печень играет ведущую роль в поддержании
физиологической концентрации глюкозы в крови. Из общего количества поступающей из
кишечника глюкозы печень извлекает ее большую часть и тратит: 10-15 % от этого
количества на синтез гликогена, 60 % на окислительный распад, 30 % на синтез
жирных кислот.
При физиологической гипогликемии в печени
активируется распад гликогена. Первая стадия этого процесса заключается в
отщеплении молекулы глюкозы и ее фосфорилировании (фермент фосфорилаза). Далее
Глю-5-Ф может расходоваться по трем направлениям:
1.
по
пути глтколиза с образованием пировиноградной кислоты и лактата;
2.
по
пентозофосфатному пути;
3.
расщепляться
под действием фосфотазы на глюкозу и фосфор.
Преобладает последний путь,
который приводит к выбросу в общий кровоток свободной глюкозы.
В печени активно протекает глюконеогенез, при
котором предшественниками глюкозы являются пируват и аланин (поступающий из
мышц), глицерол - из жировой ткани и с пищей ряд глюкогенных АК. Избыточное
поступление глюкозы с пищей увеличивает в гепатоците интенсивность всех путей
ее превращения. Так активируется ее окисление с образованием большого
количества пирувата. Для его
дальнейшего окисления необходимо также большое количество КоА, который также
используется и для окисления жирных кислот. В результате окисление жирных
кислот и распад липидов в жировых депо замедляется.
Метаболизм липидов
В печени синтезируются желчные кислоты, при дефиците
которых переваривания жиров практически не происходит. В регуляции метаболизма
липидов печени принадлежит ведущая роль. Так, при дефиците основного
энергетического материала - глюкозы, в печени активируется окисление жирных
кислот. В условиях избытка глюкозы в гепатоцитах происходит синтез
триглицеридов и фосфолипидов из жирных кислот, которые поступают в печень из
кишечника.
Печени принадлежит ведущая роль в регуляции обмена
холестерола. Исходное вещество в его синтезе - ацетил-КоА. Т. е. Избыточное
питание стимулирует образование холестерола.
В печени синтезируются транспортные формы
липопротеинов.
В печени, кроме того, синтезируются кетоновые тела,
в частности ацетоацетат и гидрооксимаслянная
кислота, которые разносятся кровью по организму. Сердечная мышца и
корковый слой надпочечников предпочитают в качестве источника энергии
использовать именно эти соединения, а не глюкозу.
Метаболизм белков
Печень использует АК, поступающие из
пищеварительного тракта для синтеза собственных белков, но большая их часть
идет на синтез белков плазмы крови. В печени синтезируются фибриноген,
альбумины, a- и b-глобулины и липопротеиды. В печени
синтезируется также т.н. лабильный резервный белок, который является как бы
запасом АК, которые затем могут использоваться различными органами и тканями по
мере необходимости.
Печень занимает центральное
место в обмене АК, т.к. в ней активно протекают процессы их химической
модификации. Кроме того, именно в печени происходит синтез мочевины.
Детоксицирующая функция печени
Детоксикация ядовитых метаболитов и чужеродных соединений
(ксенобиотиков) протекает в гепатоцитах в две стадии. Реакции первой стадии
катализируются монооксигеназной системой, компоненты которой встроены в мембраны эндоплазматического ретикулума.
Реакции окисления, восстановления или гидролиза являются первой стадией в системе выведения из организма гидрофобных
молекул. Они превращают вещества в полярные водорастворимые метаболиты.
Основной фермент гемопротеид цитохромы
Р-450. К настоящему времени выявлено множество изоформ этого
фермента и отнесено, в зависимости от их свойств и выполняемых функций, к
нескольким семействам. У млекопитающих идентифицировано 13 подсемейств цх
Р-450, условно считается, что ферменты семейства I-IV участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, остальные
метаболизируют эндогенные соединения (стероидные гормоны, простатагландины,
жирные кислоты и др.).
Важным свойством цх Р-450 является способность к
индукции под действием экзогенных субстратов, что легло в основу классификации
изоформ в зависимости от индуцируемости тем или веществом определенной
химической структуры.
На первой стадии биотрансформации происходит
образование или высвобождение гидрокси-, карбоксильных, тиоловых и аминогрупп,
которые являются гидрофильными, и молекула может подвергаться дальнейшему
превращению и выведению из организма. В качестве кофермента используется НАДФН.
Кроме цх Р-450, в первой стадии биотрансформации принимают участие цх b5 и цитохромредуктаза.
Многие лекарственные вещества, попадая в организм,
превращаются на первой стадии биотрансформации в активные формы и оказывают
необходимый лечебный эффект. Но часто ряд ксенобиотиков не детоксицируется, а
наоборот токсифицируется с участием монооксигеназной системы и становится более
реакционноспособным.
Продукты метаболизма чужеродных веществ,
образовавшихся на первой стадии биотрансформации, подвергаются дальнейшей
детоксикации с помощью ряда реакций второй стадии. Образующиеся при этом
соединения менее полярны и в связи с этим легко удаляются из клеток.
Преобладающим является процесс конъюгации, катализируемый
глутатион-S-трансферазой, сульфотрансферазой и UDP-глюкуронилтрансферазой.
Конъюгацию с глутатионом, приводящую к образованию меркаптуровых кислот,
принято рассматривать в качестве основного механизма детоксикации.
Глутатион (ведущий компонент
редокс-буфера клетки) представляет собой соединение, содержащее реактивную
тиоловую группу. Большая его часть
находится в восстановленной форме (GSH) и играет центральную роль в инактивации
токсических и реактивных продуктов. Восстановление окисленного глутатиона осуществляет фермент -
глутатионредуктаза, используя как кофермент НАДФН. Коньюгаты с глутатионом, серной
и глюкуроновой кислотами выводятся из организма преимущественно с мочой.
Зональность ферментных систем
Зональность метаболических комплексов печени,
основного органа поддержания химического гомеостаза, определяет различие в ферментном составе между гепатоцитами
перивенозной (центральной) и перипортальной (периферической) зон ацинуса
(рис.4.16.1.). Это связано с их неодинаковой потребностью в кислороде различных
ферментных систем.
Так, наибольшая концентрация ферментов ЦТК, катаболизма амино- и жирных кислот, цикла
мочевины, глюконеогенеза отмечена в перипортальной зоне, получающей более
оксигенированную кровь. Поскольку компоненты реакций второй фазы
биотрансформации локализованы в клетках этой зоны ацинуса, то они более
защищены от действия токсических продуктов.
В гепатоцитах перицентральной зоны более активен гликолиз и первая
стадия биотрансформации ксенобиотиков.
ЛИТЕРАТУРА
К ГЛАВЕ IV.16.3.
1. Бышевский А. Ш., Терсенов
О. А. Биохимия для врача // Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994, 384 с.;
2. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы
структуры и функций клетки // М.: Мир, 1974, 956 с.;
3. Пустовалова Л.М. Практикум по биохимии //
Ростов-на Дону: Феникс, 1999, 540 с.;
4. Хмельницкий Р. А.
Физическая и коллоидная химия // М.: Высш. шк., 1988, 400 с.;
5. Ньюсхолм Э., Старт К.
Регуляция метаболизма. Под ред. Э.Г.Ларского. - М.: Мир, 1977. - 407 с.
6. Мишнев О.Д., Щеголев А.И.
Структурно-метаболическая характеристика ацинуса печени // Арх. патологии,
гистологии и эмбриологии. 1988. Т. ХСV, № 10, с. 89-96.;
7. Парк
Д.В. Биохимия чужеродных соединений. - М.: Медицина, 1973, 287 с.;
8. Чекман И.С., Гриневич А.И. Конъюгация ксенобиотиков // Фармакологи и токсикология,
1988, № 1, с. 86-93.
9. Щербаков В.М., Тихонов
А.В. Изоформы цитохрома Р-450 печени человека // М.: АО “Биохимические
технологии”, 1995, 102 с.